Аспергиллёз

Определение и общая характеристика

Аспергиллёз — это оппортунистический микоз, вызываемый плесневыми грибами рода Aspergillus (преимущественно Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus). Заболевание характеризуется широким спектром клинических проявлений — от аллергических реакций до инвазивного поражения лёгких с гематогенной диссеминацией. В соответствии с современной классификацией ВОЗ, аспергиллёз относится к группе глубоких микозов с преимущественным поражением респираторного тракта.

Этиологический агент представляет собой ubiquitarnyй сапрофит, распространённый повсеместно. Конидии Aspergillus spp. обнаруживаются в почве, воздухе, на гниющих растительных остатках, в системах вентиляции и кондиционирования. Инфицирование происходит преимущественно аэрогенным путём при вдыхании конидий, которые в норме элиминируются мукоцилиарным клиренсом и альвеолярными макрофагами.

Этиология и микробиологическая характеристика

Таксономия и морфология

Род Aspergillus относится к отделу Ascomycota, классу Eurotiomycetes, порядку Eurotiales, семейству Trichocomaceae. Мицелий гриба представлен септированными гифами диаметром 3–6 мкм, с характерным дихотомическим ветвлением под углом 45°.

• Конидиеносцы: аспергиллёзные конидиеносцы имеют характерное булавовидное расширение (везикулу), на которой располагаются фиалиды — стеригмы, продуцирующие цепочки конидий.
• Конидии: сферические или эллипсоидные споры диаметром 2–5 мкм, устойчивые к высушиванию и воздействию ультрафиолета.
• Склероции: покоящиеся структуры, обеспечивающие выживание в неблагоприятных условиях.

Видовое разнообразие и патогенность

Факторы патогенности

• Термотолерантность: способность к росту при температуре тела человека (37°C) и выше.
• Ингибиторы комплемента: поверхностные белки, связывающие C3-компонент и предотвращающие опсонизацию.
• Глиотоксин: иммуносупрессивный микотоксин, подавляющий фагоцитоз и продукцию цитокинов.
• Протеазы и фосфолипазы: ферменты, обеспечивающие инвазию в ткань лёгкого.
• Меланин: пигмент, нейтрализующий активные формы кислорода, продуцируемые фагоцитами.
• Биоплёнкообразование: формирование мультиклеточных сообществ, устойчивых к противогрибковым препаратам.

Эпидемиология

Распространённость

Аспергиллёз является наиболее частым плесневым микозом у человека. Заболеваемость инвазивным аспергиллёзом (ИА) составляет 1–2 случая на 100 000 населения в год в развитых странах. Среди пациентов с острым лейкозом частота ИА достигает 5–15%, у реципиентов аллогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток — 10–25%.

Источники и пути передачи

• Аэрогенный путь — основной механизм заражения (вдыхание конидий).
• Пылевой путь — при строительных работах, нарушении вентиляционных систем.
• Алиментарный путь — крайне редок, возможен у иммунокомпрометированных пациентов.
• Трансплацентарный путь — описаны единичные случаи врождённого аспергиллёза.

Факторы риска

• Гематологические злокачественные новообразования (острый миелобластный лейкоз, апластическая анемия).
• Трансплантация (аллогенная ТГСК, трансплантация лёгких, сердца).
• Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов < 500/мкл в течение > 10 дней).
• Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — при длительной терапии системными глюкокортикостероидами.
• СПИД при CD4+ < 50 клеток/мкл.
• Хронические гранулематозная болезнь — дефект NADPH-оксидазы фагоцитов.
• Сахарный диабет (особенно кетоацидоз).

Патогенез

Иммунный ответ на ингаляцию конидий

В норме конидии Aspergillus элиминируются следующими механизмами:

1. Мукоцилиарный клиренс — механическое удаление спор из дыхательных путей.
2. Альвеолярные макрофаги — фагоцитоз и внутриклеточное уничтожение конидий.
3. Нейтрофилы — уничтожение гифальной формы гриба через оксидативный взрыв и дегрануляцию.

При дефектах иммунной системы (нейтропения, дисфункция макрофагов, Т-клеточный иммунодефицит) конидии прорастают в гифы, которые инвазируют ткань лёгкого, проникая в кровеносные сосуды.

Ангиоинвазия и диссеминация

• Гифы прорастают через стенки сосудов (артерии и вены).
• Формирование тромбов и инфарктов лёгочной ткани.
• Гематогенная диссеминация в головной мозг, сердце, почки, кожу, желудочно-кишечный тракт.
• Характерная черта — «таргетный» некроз: зона ишемии, окружённая кровоизлиянием.

Иммунопатологические механизмы

• Аллергический бронхопульмональный аспергиллёз (АБПА): IgE-опосредованная гиперчувствительность немедленного типа (тип I) и иммунокомплексная (тип III) реакция на антигены гриба.
• Эозинофильная инфильтрация: повреждение бронхиальной стенки с формированием бронхоэктазов.
• Хроническая гранулематозная реакция: формирование аспергилломы в предсуществующих полостях лёгких.

Клинические формы аспергиллёза

1. Инвазивный аспергиллёз (ИА)

Наиболее тяжёлая форма, развивающаяся у пациентов с глубокой иммуносупрессией.

Клинические проявления:

• Лихорадка — рефрактерная к антибактериальной терапии (более 96 часов).
• Кашель — сухой, иногда с кровохарканьем.
• Боль в грудной клетке — плеврального характера.
• Одышка — прогрессирующая.
• Кровохарканье — вследствие ангиоинвазии (возможно массивное фатальное).

Внелёгочные поражения:

• Церебральный аспергиллёз: абсцессы мозга, менингоэнцефалит, летальность >90%.
• Эндокардит: поражение клапанов (особенно протезированных).
• Остеомиелит: позвонков, рёбер, грудины.
• Поражение кожи: папулы, узлы, некротические язвы.
• Эндофтальмит: гематогенный или после травмы.

2. Хронические формы аспергиллёза

• Аспергиллома («грибковый шар»): колонизация предсуществующей полости (каверна при туберкулёзе, бронхоэктазы, полость после абсцесса). Клинически — кровохарканье (у 50–90% пациентов), кашель. Радиологически — «симптом полумесяца» (воздушная прослойка между грибковым шаром и стенкой полости).
• Хронический полостной аспергиллёз (ХПА): медленно прогрессирующее поражение лёгких с формированием множественных полостей, фиброзом. Требует длительной противогрибковой терапии.
• Хронический фиброзирующий аспергиллёз: терминальная стадия ХПА — выраженный фиброз лёгочной ткани.

3. Аллергические формы

• Аллергический бронхопульмональный аспергиллёз (АБПА): развивается у пациентов с бронхиальной астмой (1–2%) и муковисцидозом (10%). Критерии диагностики: бронхиальная астма, эозинофилия периферической крови (>1000/мкл), центральные бронхоэктазы, повышение IgE (общего >1000 МЕ/мл), преципитирующие антитела IgG к A. fumigatus.
• Аллергический аспергиллёзный синусит: хронический эозинофильный риносинусит с наличием аллергического муцина.

4. Локальные формы

• Отомикоз: поражение наружного слухового прохода (A. niger), проявляется зудом, выделениями, тугоухостью.
• Кератит: после травмы роговицы (контактные линзы, растительные травмы).
• Онихомикоз: поражение ногтевых пластин.

Диагностика

Лабораторные методы

• Микроскопия: окраска по Гомори-Грокотту (метенамин-серебро), калькофлюоровый белый — визуализация септированных гиф с дихотомическим ветвлением.
• Посев: на среду Сабуро с хлорамфениколом (инкубация при 30°C и 37°C, 48–72 часа). Чувствительность посева из мокроты — 50–60%.
• Гистология: биопсия лёгкого (трансбронхиальная, открытая) — «золотой стандарт» диагностики инвазивного аспергиллёза.
• Серологические тесты:
  • Галактоманнан (GM): компонент клеточной стенки Aspergillus. Определяется методом ELISA (Platelia). Пороговое значение ИО (индекс оптической плотности) ≥ 0,5 в сыворотке, ≥ 1,0 в БАЛ. Чувствительность 70–80%, специфичность 85–90%. Ложноотрицательные результаты при использовании антибиотиков (пиперациллин-тазобактам), ложноположительные — при приёме β-лактамных антибиотиков.
  • (1→3)-β-D-глюкан: панмикозный маркер, неспецифичен для аспергиллёза.
  • ПЦР: качественное и количественное определение ДНК Aspergillus в сыворотке, БАЛ, биоптатах. Рекомендуется в комбинации с GM.
  • Иммунохроматографический тест (LFA): экспресс-определение галактоманнана (чувствительность 80% в БАЛ).

Лучевые методы

• Компьютерная томография (КТ): «симптом гало» (матовое стекло вокруг узла) в первые 5–10 дней — ранний признак ИА; «симптом полумесяца» — на 2–3 неделе. Прогрессирование: формирование полостей (каверн).
• ПЭТ-КТ: для оценки активности хронических форм.
• МРТ: при подозрении на церебральный аспергиллёз.

Диагностические критерии (EORTC/MSG, 2019)

• Доказанный аспергиллёз: гистологическое или цитологическое подтверждение при биопсии.
• Вероятный: сочетание фактора риска (нейтропения, ТГСК, длительная ГКС-терапия) + клинические признаки (КТ-паттерн) + микробиологическое подтверждение (GM, ПЦР, посев).
• Возможный: фактор риска + клинические признаки без микробиологического подтверждения.

Лечение

Фармакотерапия инвазивного аспергиллёза

Препараты первой линии:

• Вориконазол — триазол, ингибитор 14α-деметилазы. Режим: 6 мг/кг в/в каждые 12 часов в первый день, затем 4 мг/кг каждые 12 часов; перорально 200 мг каждые 12 часов. Эффективность 53% против 32% у амфотерицина B (исследование Herbrecht, 2002).
• Изокуконазол — пероральный триазол (таблетки, суспензия), эффективен при ИА и хронических формах.
• Позаконазол — пролонгированный триазол, используется для терапии и профилактики.

Препараты второй линии:

• Липосомальный амфотерицин B — 3–5 мг/кг/сут в/в. Применяется при непереносимости вориконазола или устойчивости (A. terreus).
• Каспофунгин — эхинокандин, ингибитор синтеза β-глюкана. 70 мг нагрузочная доза, затем 50 мг/сут.
• Микафунгин — 100–150 мг/сут.
• Анидулафунгин — 200 мг нагрузочная, затем 100 мг/сут.

Комбинированная терапия (вориконазол + каспофунгин) — рассматривается при тяжёлых формах, рефрактерном течении (данные ограничены, возможна аддитивная токсичность).

Терапия хронических форм

• Аспергиллома: при бессимптомном течении — наблюдение. При кровохарканье — хирургическое удаление (лобэктомия), эмболизация бронхиальных артерий. Противогрибковая терапия неэффективна.
• ХПА: длительная (6–12 месяцев) терапия вориконазолом или итраконазолом, контроль уровня препаратов в крови.

Аллергические формы

• АБПА: системные глюкокортикостероиды (преднизолон 0,5–1 мг/кг/сут) + итраконазол (200 мг 2 раза/сут) для снижения грибковой нагрузки. Продолжительность — 6 месяцев и более.

Хирургическое лечение

• Экстренная резекция — при массивном лёгочном кровотечении.
• Плановая резекция — при локализованном поражении, устойчивом к терапии.
• Дебридинг — при синусите, поражении костей.

Мониторинг терапии

• Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ): концентрация вориконазола в сыворотке 1–5,5 мкг/мл (значения >5,5 — риск нейротоксичности).
• КТ-контроль каждые 2 недели до стабилизации процесса.
• Определение галактоманнана — динамика снижения при эффективной терапии.

Профилактика

Первичная профилактика

• Позаконазол — 200 мг 3 раза/сут у пациентов с острым миелобластным лейкозом при химиотерапии (рекомендация IA, ESMO).
• Вориконазол — у реципиентов аллогенной ТГСК.
• Фильтрация воздуха HEPA (high-efficiency particulate air) в палатах для иммунокомпрометированных пациентов.
• Защитные маски N95 при выходе из палат.

Вторичная профилактика

• Продолжение противогрибковой терапии после завершения курса лечения ИА до восстановления иммунитета.
• Длительная супрессивная терапия при хронических формах.

Экологические меры

• Контроль влажности в помещениях (<50%).
• Регулярная очистка систем вентиляции.
• Ограничение посещения мест с повышенным содержанием пыли (строительные площадки).

Прогноз

Прогноз зависит от формы заболевания и иммунного статуса пациента:

• Инвазивный аспергиллёз: летальность 30–50% при своевременной терапии, 90–100% без лечения. Факторы неблагоприятного прогноза: поздняя диагностика, нейтропения >14 дней, церебральное поражение, устойчивость к триазолам.
• Хронические формы: 5-летняя выживаемость 50–80% при адекватной терапии.
• АБПА: благоприятный прогноз при контроле астмы, риск прогрессирования бронхоэктазов.

Заключение

Аспергиллёз представляет собой серьёзную оппортунистическую инфекцию, спектр клинических проявлений которой варьирует от аллергических реакций до фатальных инвазивных процессов. Ключевыми факторами успешного лечения являются ранняя диагностика (КТ + галактоманнан), назначение вориконазола в первые 24–48 часов от момента подозрения, а также редукция иммуносупрессивной терапии. Дальнейшие исследования направлены на совершенствование методов профилактики, разработку новых антимикотиков и оптимизацию комбинированных схем терапии.

См. также

• Инвазивный микоз
• Галактоманнан
• Вориконазол
• Аллергический бронхопульмональный аспергиллёз
• Нейтропения